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为了长寿,人类甘愿做小白鼠

2018年,法国国家科学研究中心和自然历史博物馆,共同开展的一项历时十年的研究,在《生物学通讯》上发表了成果:严格控制摄入的热量能够大大延长倭狐猴寿命。

倭狐猴是最小的灵长目动物。研究者对其中一组倭狐猴,从成年起就进行热量控制,比另一组正常饮食的同伴摄入的热量减少了30%。长期观察发现,受严格饮食控制的倭狐猴,平均寿命增加了50%,且表现出一些年轻的倭狐猴所具有的特点。

美国威斯康星大学也有一个类似的研究,让一只猴子每天只吃七分饱、另一只正常饮食,寿命与生命状态截然不同。参與这项研究的一名研究人员表示,“同样的机制,人类还没有特别确凿的临床试验。”

一些长期观察的研究仍然试图寻找更多证据。2006年发表的一项研究显示,日本冲绳县的居民比其他地区的居民更加长寿,心脏疾病与癌症患者少40%。冲绳县的居民一直遵循八分饱的古训,比其他居民少摄入20%-40%的卡路里。

研究显示,减少卡路里摄入,对于胰岛素浓度、加速葡萄糖代谢等一系列与长寿相关的生物标记物有关。

科学家猜测,少吃可以改变身体里某些基因或某些蛋白质的功能,可能跟体内胰岛素的蛋白质的功能和活性相关。在北京大学衰老研究中心教授张宗玉看来,少吃可以减少内源性氧自由基的生成,减少对DNA等大分子物质的氧化损伤;还能降低代谢速率,增加代谢潜力,提高非正常细胞的凋亡,以及增强免疫应答能力,减慢免疫功能的衰退。

抗衰老的药物

清除特定的衰老细胞,可以使实验动物寿命延长20%-30%。美国梅奥诊所医学中心分子生物学家Jan van Deursen,给基因工程小鼠注射一种药物,此后,这些动物肾脏功能增强,心脏更能耐受应激,它们更喜欢在鼠笼内探究,生癌时间更晚,在生理、心理和衰老疾病等方面,表现出年轻6个月的状态。

放在人类寿命范畴,这相当于年轻了数十年。

开发衰老引发疾病的药物,更能看到商业化的彼岸。2018年,成立七年的Unity Biotechnology在纳斯达克交易所上市。这家初创生物技术公司,专注于针对衰老细胞的药物,在研膝盖骨关节炎、糖尿病性视网膜病变等衰老型疾病。

一些医生们已经开了几十年处方的“老药”,也带来振奋人心的信息。

二甲双胍,一盒一二十元,在临床已使用了60年,自1958年开始用于临床2型糖尿病治疗,至今已是全球应用最广泛的口服降糖药之一。2015年底,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了一项被称为“二甲双胍治疗人体老化”(TAME)的研究项目。

这是美国FDA首次批准抗衰老药物的临床研究。早在1980年,就有研究发现,使用双胍类药物的小鼠平均寿命延长、肿瘤的发生率明显降低;2013年,一篇发表在核心学术期刊《细胞》上的论文提出,二甲双胍延缓了线虫的衰老;同年,网络期刊《自然传播》的一篇论文提出,小鼠口服小剂量二甲双胍后,达到了延年益寿的效果;2014年《美国科学院院报》在线发表的一篇论文,开始探讨二甲双胍在动物身上的延寿机制。

有科学家发表回顾性研究指出:对比口服黄脲类降糖药物的糖尿病患者,口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长38%;对比正常人群,口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长15%。

美国加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾称,“如果针对衰老过程进行二甲双胍药物干预,你或许就能够延缓衰老,那么你可以让所有的疾病和衰老过程慢下来。”

不过,仅凭已有的研究,很难判断二甲双胍是否真就有延年益寿的功效。

“一个人吃了二甲双胍之后活到90多岁,也很难直接就归功于药物本身”,2016年版《二甲双胍临床应用专家共识》编著者之一、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农对《财经》记者分析,不同的研究成果发布后,大众媒体有时难以识别研究证据的级别,往往看到带有“有效”字眼的消息便加大宣传效果。

另一款抗衰老“神药”是雷帕霉素。这款药是用在器官移植病人身上的免疫抑制剂,上世纪60年代在复活节岛上的细菌中被发现,1989年开始在临床使用。

早在2009年,就有研究发现雷帕霉素可以延长雌性小鼠约15%寿命,雄性小鼠寿命约10%。2012年,麻省理工大学科学家的相关成果发表在《科学》上,研究人员用mTORC1活性降低的小鼠作为研究对象,发现其生命周期延长了14%。mTORC1,是一个调节生长与代谢的枢纽分子,这款药可抑制mTORC1。

此前,由美国梅奥诊所和得州大学圣安东尼奥健康科学中心,分别开展的雷帕霉素对衰老及相关疾病的两项临床试验均已完成,但表现平平。

其中,前者研究人员在发表的论文中如此表述:观察到衰老标记物和生理表现之间的相关性,但未观察到药物产生的改善。

对于上述临床试验并不亮眼的数据,有研究人员认为用药时间太短,两项试验分别进行了12周和8周。

将衰老和相关疾病作为攻克对象的临床试验,不管是新药研发还是老药新用、扩增适应症,都是难上加难。即便是引发整个科学界关注的TAME项目,在2015年获批临床试验之后,也搁置了至少四年。

与研究者宏大的愿景相比,并没有多少资本愿意真金白银投资。这项需要7500万美元的临床试验,到2019年中时,仅仅募到4000万美元资助。

最终,一家名为美国衰老研究基金会(AFAR)的机构,愿意提供剩余的3500万美元。该基金会的科学主管史蒂文·奥斯塔德表示:“即便试验不成功,我们也彰显了FDA可以为只有四五年时间研究的抗衰老药物获批临床试验,这会引起大药企加入的兴趣。”

史蒂文·奥斯塔德所期待的,大药企、大公司纷纷加入抗衰老药物研发的大场面,至少截至2020年,没有实现。正在进行的临床试验,除了雷帕霉素的两项,正式登记注册的二甲双胍抗衰老及衰老疾病的临床试验,也仅有5个。

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